pesquisa. Para descobrir os fragmentos moleculares capazes de se ligar à proteÃna TGR, os pesquisadores usaram a técnica de cristalografia por difração de raios-X de alta vazão, que permite conhecer a estrutura tridimensional de moléculas.
Representações tridimensionais mostram a associação de fragmentos moleculares (coloridos) à proteÃna TGR (em cinza). Em A e B, a proteÃna é representada como fita. Em C e D, observa-se a superfÃcie molecular. Os sÃtio de ligação mapeados no estudo são apontados por setas em B (foto: Reprodução do artigo)
Essa etapa dos testes foi realizada no acelerador de elétrons Diamond Light Source, no Reino Unido, uma instalação cientÃfica de alta tecnologia que conta com recursos de automação para analisar grandes bibliotecas de compostos quÃmicos. “Poucas proteÃnas de parasitos causadores de doenças negligenciadas puderam ser analisadas com essa técnica e foi a primeira vez para a proteÃna TGR, do verme da esquistossomose”, salientou Floriano.
Os 35 fragmentos moleculares se associaram a 16 regiões da proteÃna, chamadas de sÃtios de ligação. Cada fragmento se associou a um ou dois sÃtios de ligação diferentes. Apenas um destes sÃtios tinha sido descrito em pesquisas anteriores, realizadas com outras metodologias.
Assim como a identificação dos ligantes, o mapeamento dos sÃtios de ligação é considerado uma etapa importante para o desenvolvimento de novos fármacos, pois, para inibir a atividade da proteÃna, os compostos precisam se ligar a regiões importantes para suas funções.
Infraestrutura do acelerador de elétrons Diamond Light Source, onde parte das análises foi realizada (foto: Acervo)
De acordo com Floriano, dois sÃtios de ligação mapeados apresentam maior potencial para o desenvolvimento de fármacos. “Identificamos um sÃtio de ligação na interface do dÃmero dessa proteÃna, que nunca tinha sido descrito e tem alto potencial de efetivamente interferir com a função da proteÃna e consequentemente matar o parasito”, apontou o pesquisador.
“Outro sÃtio identificado em nosso trabalho já tinha sido recentemente descrito por permitir a modulação da atividade da proteÃna, com resultados promissores em modelo animal. Descobrimos três novos ligantes para cada um desses sÃtios", completou o cientista.
A descoberta de fármacos baseada em fragmentos moleculares é uma estratégia que busca criar medicamentos com alta potência e propriedades farmacológicas favoráveis ao tratamento, por exemplo, com possibilidade de administração oral e baixa toxicidade. “Os resultados obtidos nesse trabalho permitem planejar novos compostos quÃmicos, com maior afinidade de ligação com a proteÃna alvo e maior chance de chegar, eventualmente, ao final do processo de desenvolvimento de fármaco", ressaltou Floriano.
Na próxima etapa da pesquisa, já em andamento, os cientistas trabalham para sintetizar moléculas maiores a partir de fragmentos moleculares selecionados. Os compostos sintetizados serão testados in vitro, sobre a enzima e sobre o parasito, e, posteriormente, em camundongos considerados como modelo para estudo da esquistossomose.
Esquistossomose
Segundo o Ministério da Saúde, estima-se que 1,5 milhão de pessoas vivem em risco de contrair esquistossomose em 18 estados brasileiros e no Distrito Federal. De 2009 a 2019, foram diagnosticados 423 mil casos da doença nas áreas endêmicas monitoradas pelo Programa de Controle da Esquistossomose.
Popularmente conhecida como barriga d’água, xistose e doença do caramujo, a esquistossomose está ligada a condições precárias ou ausência de saneamento básico. O contágio ocorre em rios, açudes ou lagos em que há despejo de esgoto e presença de caramujos Biomphalaria. Pessoas infectadas pelo S. mansoni liberam ovos do parasito nas fezes. Se os dejetos são lançados na água, os ovos eclodem, liberando larvas, que infectam os caramujos. Dentro destes animais, as larvas adquirem a forma de cercárias, que são liberadas na água e podem infectar os seres humanos, penetrando através da pele.
Mal-estar, febre, dor na região do fÃgado e do intestino, diarreia e fraqueza podem ser sintomas da doença. Emagrecimento e aumento do volume do fÃgado, do baço e da barriga ocorrem nos casos graves. A doença também pode afetar o sistema nervoso.
Sem tratamento, a esquistossomose pode levar à morte. O diagnóstico da infecção é feito por exame de fezes. O medicamento para tratar a doença é oferecido gratuitamente pelo Sistema Único de Saúde (SUS).
Autor: MaÃra Menezes (IOC/Fiocruz)
Fonte: MaÃra Menezes (IOC/Fiocruz)
SÃtio Online da Publicação: MaÃra Menezes (IOC/Fiocruz)
Data: 19/04/2024
Nenhum comentário:
Postar um comentário