Pesquisa revela mecanismo ligado ao agravamento da COVID-19 nos pulmões e abre caminho para tratamento

Pesquisadores brasileiros descobriram um mecanismo ligado ao agravamento da COVID-19 nos pulmões, abrindo uma nova possibilidade para tratamento. Estudo publicado na revista científica Biomolecules mostrou, pela primeira vez, que a atividade enzimática e a expressão de dois tipos de metaloproteinase, MMP-2 e MMP-8, aumentaram significativamente nos pulmões de pacientes graves infectados pelo SARS-CoV-2.

Essa espécie de “tempestade” de enzimas ajuda no processo de inflamação exacerbada do pulmão, que acaba alterando as funções do órgão. Normalmente, as metaloproteinases (grupo de enzimas que participam do processo de degradação de proteínas) são importantes na cicatrização e no remodelamento do tecido, mas, com a produção excessiva, é como se elas atuassem para lesionar o pulmão.



Cientistas brasileiros do consórcio ImunoCovid mostram que a infecção por SARS-CoV-2 leva a uma ‘tempestade’ de enzimas no pulmão, que danifica o órgão e pode deixar sequelas (imagem: Freepik)

Outros estudos já haviam comprovado que a resposta hiperinflamatória à COVID-19 é caracterizada pela “tempestade” de citocinas, levando à síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA). Agora, o grupo de cientistas desvendou um mecanismo de desregulação das metaloproteinases, que pode estar associado à formação de fibrose no órgão, deixando sequelas nos pacientes.

Foram analisadas amostras de líquido aspirado traqueal de 39 pessoas internadas com casos graves de COVID-19, intubadas em Unidades de Tratamento Intensivo (UTIs) da Santa Casa e do Hospital São Paulo, ambos em Ribeirão Preto, entre junho de 2020 e janeiro de 2021. Também foram incluídos 13 voluntários críticos hospitalizados, mas por diferentes condições clínicas, para o grupo de controle, além de dados de proteoma de biópsias pulmonares de indivíduos falecidos em decorrência da doença.

“Descobrimos que as metaloproteinases agem por dois mecanismos no pulmão: por injúria tecidual e ao modular a imunossupressão por meio da liberação de mediadores inflamatórios existentes na membrana das células, como o sHLA-G, um importante mediador de resposta imune”, explica à Agência FAPESP Carlos Arterio Sorgi, professor do Departamento de Química da Faculdade de Filosofia, Ciências e Letras de Ribeirão Preto, da Universidade de São Paulo (FFCLRP-USP), e um dos autores correspondentes do estudo.

A injúria é causada quando o tecido detecta um estímulo nocivo externo ou um corpo estranho. Nessas circunstâncias ocorre uma inflamação e, durante esse processo, o cenário se modifica com o surgimento de células de defesa produzindo mediadores que levam a um estresse oxidativo descontrolado.

No campus da USP em Ribeirão Preto, Sorgi é um dos coordenadores do consórcio de pesquisa ImunoCovid, uma coalizão multidisciplinar de 11 pesquisadores da USP e da Universidade Federal de São Carlos (UFSCar) que trabalham em colaboração, compartilhando dados e amostras.

O consórcio, apoiado pela FAPESP, é liderado por Lúcia Helena Faccioli, professora da FCLRP-USP que também assina o artigo. O trabalho recebeu financiamento por meio de seis projetos (20/05207-6, 14/07125-6, 20/08534-8, 20/05270-0, 14/23946-0, 21/04590-3).

Além disso, o grupo contou com a participação da professora Raquel Fernanda Gerlach, da Faculdade de Odontologia de Ribeirão Preto, especialista em metaloproteinases que divide a correspondência do artigo. “O consórcio buscou essa parceria para conseguir responder às perguntas mais complexas que apareceram neste caso”, conta Sorgi.

Resultados

Ao analisar as amostras, os pesquisadores detectaram que as taxas de MMP-2 e MMP-8 foram significativamente maiores no líquido aspirado traqueal de pacientes com COVID-19 em comparação aos não contaminados por SARS-CoV-2. Além disso, os indivíduos que morreram tinham um nível maior dessas enzimas ativas do que os que sobreviveram.

Durante a ação das metaloproteinases no pulmão são liberadas moléculas do sistema imune das membranas das células, entre elas sHLA-G e sTREM-1, responsáveis por causar imunossupressão no órgão. Ou seja, em vez de estimular a imunidade antiviral, o vírus acaba não enfrentando resistência do organismo.

Na pesquisa, os dados demonstraram que os níveis de sHLA-G e sTREM-1 eram elevados em pacientes com COVID-19 e, após uma série de testes, ficou demonstrado que a MMP-2 estava envolvida na liberação de sHLA-G.

Em 2020, outro estudo do consórcio ImunoCovid havia apontado que o acompanhamento das taxas da proteína sTREM-1 no plasma, a partir dos primeiros sintomas, serviria como uma ferramenta importante para auxiliar na tomada de decisão das equipes de saúde e como um preditor de evolução e desfecho da COVID-19 (leia mais em: agencia.fapesp.br/34265/).

De acordo com os resultados publicados na Biomolecules, pacientes com a doença também apresentaram aumento na contagem de neutrófilos (um tipo de leucócito responsável pela defesa do organismo, capaz de produzir algumas metaloproteinases e espécies reativas de oxigênio) no pulmão.

Embora a base molecular da imunopatologia do SARS-CoV-2 ainda seja desconhecida, está estabelecido que a infecção pulmonar se associa à hiperinflamação e ao dano tecidual. As MMPs são componentes cruciais dos processos que levam à pneumonia e ao agravamento dos casos da COVID-19.

Até então, as metaloproteinases vinham sendo estudadas como biomarcadores para a doença, como foi o caso de artigo publicado no ano passado por outra equipe de pesquisadores da USP de Ribeirão Preto na revista Biomedicine & Pharmacotherapy.

No trabalho divulgado agora, essas moléculas aparecem na patogênese do pulmão, como potencial alvo terapêutico. Segundo Sorgi, a ideia é seguir os trabalhos testando em modelos animais um inibidor de metaloproteinase associado a anti-inflamatórios para tentar reverter o quadro grave de COVID-19. Uma dessas drogas é a doxiciclina, antibiótico disponível no mercado brasileiro e atualmente usado para tratar doenças como febre tifoide e pneumonia.

“Vamos precisar começar do zero. A ideia é montar um novo projeto, incluindo parcerias com grupos internacionais, para trabalhar com o modelo animal e depois a aplicação clínica”, afirma o professor.

O artigo Matrix Metalloproteinases on Severe COVID-19 Lung Disease Pathogenesis: Cooperative Actions of MMP-8/MMP-2 Axis on Immune Response through HLA-G Shedding and Oxidative Stress pode ser lido em: www.mdpi.com/2218-273X/12/5/604/htm#.




Autor: Luciana Constantino
Fonte: Agência FAPESP
Sítio Online da Publicação: FAPESP
Data: 26/04/2022
Publicação Original: https://agencia.fapesp.br/pesquisa-revela-mecanismo-ligado-ao-agravamento-da-covid-19-nos-pulmoes-e-abre-caminho-para-tratamento/38455/

Para além dos pulmões: os efeitos do coronavírus nos rins

Depois dos pulmões, os rins são o órgão mais afetado pela Covid-19 (Foto: Divulgação/ iStock)


No início da pandemia causada pelo novo coronavírus, na China, pouco se sabia sobre a doença. E certamente ainda há muito a ser revelado pelos cientistas até a produção de vacinas e medicamentos eficazes. Porém, agora já se sabe que a Covid-19, primeiramente descrita apenas como uma infecção respiratória, pode afetar o funcionamento dos rins e outros órgãos do corpo, como o sistema circulatório, favorecendo a formação de coágulos no sangue, além do coração, fígado, intestino e até o cérebro. “Estamos diante de uma doença sistêmica, com diversos aspectos a serem investigados em todo o organismo. Sabemos que, depois da falência do pulmão, a falência renal é a mais comum em pacientes em estado grave de Covid-19”, disse o médico nefrologista José Suassuna, chefe do Setor de Nefrologia do Hospital Pedro Ernesto, da Universidade do Estado do Rio de Janeiro (Hupe/Uerj) e professor da Faculdade de Ciências Médicas da instituição.

Suassuna, que ao longo dos últimos anos contou com apoio da FAPERJ para a realização de suas pesquisas, tendo sido contemplado nos editais Pensa Rio e Apoio à Pesquisa em Transplante de Órgãos e Tecidos, explica que os pacientes com doenças renais estão entre os grupos de risco para a Covid-19, assim como pessoas portadoras de outras comorbidades, como diabetes, doenças cardíacas, respiratórias e hipertensão – muitas vezes, desconhecidas pelos próprios pacientes, que não dispõem de informação ou recursos para acompanhamento médico regular. “A doença renal crônica pode ser um dos fatores de risco que predispõe a uma evolução mais desfavorável da Covid-19”, disse. “Além da percepção mais comum, de que o rim é o grande filtro do organismo, pessoas com doenças renais também têm outras deficiências. Elas têm deficiência da resposta imunológica e, também, de alguns hormônios essenciais à saúde, como a eritropoietina, que regula a formação das hemácias, células de transporte de oxigênio no sangue”, completou.

No entanto, ele destaca que o mais preocupante é que, além das doenças renais estarem entre os fatores de risco para o agravamento da doença, alguns pacientes que nunca apresentaram doenças renais antes de contraírem a Covid-19 podem sofrer os efeitos do novo coronavírus nos rins. “Muitos pacientes em estado grave, que precisam ir para o Centro de Tratamento Intensivo (CTI), onde são entubados sob ventilação, frequentemente apresentam complicações nos rins. Pela nossa experiência aqui no Hupe, eu diria que entre 30% e 40% dos pacientes nesse estado grave, em CTI, passaram a desenvolver complicações renais. Há artigos publicados internacionalmente que relatam que, em alguns lugares do mundo, esse número chegaria a 50%. Quando a insuficiência respiratória é acompanhada da insuficiência renal, a taxa de mortalidade sobe para 50% a 80%”, ressaltou. “As informações sobre a incidência e gravidade da insuficiência renal aguda na Covid-19, embora preliminares, são muito importantes para planejar a alocação de máquinas, insumos e recursos humanos para enfrentamento da pandemia”, acrescentou.


Suassuna observa que, nesses casos graves, os rins são muito afetados pela Covid-19. Em alguns desses pacientes, é necessário realizar procedimentos de diálise. O médico citou um artigo publicado no The New England Journal of Medicine, intitulado Multiorgan and Renal Tropism of SARS-CoV-2, em que pesquisadores da University Medical Center Hamburg–Eppendorf descrevem a análise do tecido renal após a necropsia de pacientes que faleceram com Covid-19 (ainda não realizada nas instituições de pesquisa fluminenses). “Nas imagens de microscopia do estudo, é possível visualizar os efeitos do coronavírus no tecido renal e notar a ação destrutiva celular, com a necrose bem evidente nas células dos túbulos renais dos pacientes com quadros mais graves de Covid-19”, frisou.

Segundo Suassuna, outro ponto a ser considerado no tratamento da pandemia, do ponto de vista da Nefrologia, e que tem sido abordado em artigos científicos internacionais diversos, inclusive em uma publicação na revista Lancet, de autoria de pesquisadores alemães, é a possibilidade da urina ser uma “vitrine” capaz de revelar aos médicos como será a evolução da gravidade da Covid-19 em pacientes com casos moderados – aqueles que precisam dar entrada nos hospitais pelo menos para utilizar oxigênio. “O estudo mostra que, através do exame de urina, é possível verificar que a associação de alterações simples funciona como ‘marcador’ de maior risco de evolução desfavorável nos dias seguintes à internação de pacientes com casos mais leves e moderados de Covid-19. Essas alterações são, por exemplo, perda de proteína, aparecimento de leucócitos e perda de sangue na urina”, detalhou. “Daí a importância do acompanhamento dos exames de urina nesses pacientes”, justificou.

Até o momento, entende-se que a Covid-19 afeta diversos órgãos do corpo, além dos pulmões, porque a via de entrada do vírus nas células ocorre por meio dos receptores conhecidos como enzima conversora da angiotensina 2 (ECA2), presentes com alta densidade em diversos sistemas do organismo, incluindo os rins. O médico nefrologista lembra que ainda há muito a ser investigado pelos cientistas sobre os males causados pelo coronavírus, incluindo seus efeitos sobre os rins. “Ainda não temos dados da evolução dos pacientes que tiveram alterações renais graves, mas melhoraram o suficiente para receber alta. Como a doença é muito recente, não sabemos se, no longo prazo, surgirão complicações renais residuais devido ao coronavírus”, concluiu Suassuna.

Autor: Débora Motta
Fonte: Faperj
Sítio Online da Publicação: Faperj
Data: 28/05/2020
Publicação Original: http://www.faperj.br/?id=3985.2.8